Nature 系列专题：2018 风湿病科技领域关键进展年度回顾

类风湿性教育领域极其重要令人满意亚太区彻底相反为我们显现了在过去的 2018 年之中所取得的极其重要令人满意，在这些文章之中，该教育领域的主要技术人员描述了他们挑选的本亚太区 3-5 项极其重要令人满意，说明了了它们的医学因素，以及对当前和未来研究的因素。

该亚太区彻底相反在线发表于风湿教育领域合法性学术期刊 Nature Reviews Rheumatology（因素因子 IF：15.661）上，小编将远方您领略类风湿性教育领域前沿令人满意的精彩内容。

1-高血压的预防和用药

2018 年，高血压猝死的用药取得了重大令人满意，显现不止来了一种在此之后由牙医促转成的降低肝脏排泄的经营管理法则，并有证据表明别嘌呤醛或许比非布司他兼具更好的心心肌相容性。

极其重要令人满意：

以牙医为促转成的护理可以改善高血压患儿的治果，而且兼具价格经济性 1

非布司他在高血压和心心肌疟疾患儿之中应以谨慎可用 2

IL-1β可抗病毒康纳单抗击可以预防高血压猝死而不相反肝脏排泄高水平 3

高血压的经营管理促请

代号

推荐意见

1

公共卫生人员需透过公共卫生不足之处接收者，尽早患儿高等教育工作

公共卫生人员可用类风湿性学不会肝脏排泄促请进行试行用药，进而透过有效性的高血压经营管理

解决患儿对疟疾的论点，并向他们透过有关高血压的其本质、原因、关联、后果和用药方案的接收者

2

审核高血压的轻微以往和肾衰竭

高血压的轻微以往可以通过高血压山下的存在或影像学上的侵蚀来审核

对高血压、糖尿病、慢性胰脏疟疾、心心肌疟疾、老年人等共病应以进行筛查和适当用药

3

设定肝脏排泄含量的能够

一般患儿 6u2009mg/dl

高血压山下高血压、侵蚀性高血压患儿 5 mg/dl

4

开始降排泄用药

根据存在的肾衰竭选取降低排泄用药和起始用药的药功用

可用别嘌呤醛作为二线用药

非布司他用药同时存在心心肌疟疾的患儿须要谨慎

前提患儿对或许在开始降低排泄用药之后频密发生的高血压猝死有必要措施，有预防高血压猝死的行动计划

5

监测肝脏排泄和滴定排泄用药以达到能够

每月监测肝脏排泄，直到达到能够

频密的随访患儿或许更容易坚持用药

前提降排泄用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注解：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核代谢功用是 RA 潜在的基因表达用药间接地

长期以来细胞核代谢功用一直是生功用学学的前沿，但在过去的十年之中，我们逐渐认识到细胞核生功用学能量学在调节抗病毒机能层面的益处。2018 年的必要研究已经强调细胞核代谢功用是类风湿腿部炎的潜在用药间接地。

如何通过一氧化氮来调控炎症的呢？示意图我们来看类风湿腿部炎 (RA) 之中细胞核代谢功用调节基质和抗病毒的炎症过程，如下图所示。己糖蛋白激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 细胞内 RA 腿部转成纤维细胞核十分近似于滑膜细胞核的侵入性。通过丙酸激素 GPR91 转化成的丙酸诱导结缔组织细胞核的心肌聚合，通过低氧诱导因子 1α(HIF1α) 调节心肌结缔组织生长因子 (VEGF) 聚合。单核淋巴细胞核之中灭活糖原衍生物酶蛋白激酶 3β(GSK3β) 造转成蛋白激酶和分解腺苷提高，凋亡聚合提高，线粒体膜电位提高，线粒体不足之处膜的过渡到。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极其重要令人满意：

转成纤维细胞核十分近似于滑膜细胞核超蛋白激酶，解读大量己糖蛋白激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，细胞内其侵入环境因素号；截断 HK2 是一种在此之后用药作法 1

通过丙酸激素 GPR91 摄入的丙酸诱导结缔组织细胞核的心肌聚合环境因素号，通过低氧诱导因子 1α细胞内心肌结缔组织生长因子激素，造转成迁离、侵入和心肌萌芽提高 2

在类风湿性腿部炎和肾脏疟疾之中，糖原衍生物酶蛋白激酶 3β间接地细胞内依赖于线粒体到线粒体转运磷，淋巴细胞核的代谢功用活动提高 3

注解：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发必要之中微生功用学组的作用

不足之处红斑狼疮（SLE）是多器官自身抗病毒疟疾的体现，它是由细胞内防御间接地的过度活化和对最前提的人类组转成部分的抗病毒识别造转成。在 2018 年，消化系统抗病毒和候选病原的痉挛扩展转成为 SLE 复发必要之中核心内容的极其重要令人满意。

极其重要令人满意：

在狼疮易感果蝇和不足之处红斑狼疮 (SLE) 患儿亚群之中，病原从小肠转移到肝脏，或许马达介导不足之处遗传的解读和自身抗击体的归因于 1

对核糖体 Ro60 的完整细菌共栖同源功用进行抗病毒关机，可使易感生殖归因于病理自身抗病毒和疟疾不足之处的自身抗病毒 2

与湿润综合征患儿近似于，SLE 患儿消化系统芽孢多十分近似于性考虑到；相对来说，这两台患儿的食道芽孢组转成有太大差异 3

示意图是或许造转成 SLE 复发的病原生功用学必要示意图：在有益转成年人之中，消化系统威慑完好，由多种功用种组转成的消化系统芽孢处于各种因素点状态。发生突出的不足之处红斑狼疮 (SLE) 或许与消化系统芽孢多十分近似于性考虑到和消化系统威慑受损有关，从而造转成许多多种不同的芽孢不足之处的抗病毒痉挛。细菌转移到引流病变和肝脏可造转成烷基烃激素 (AhR) 系统的触发、I 型号介导 (IFN) 不足之处遗传的解读提高以及自身抗击体的归因于。早期消化系统定植过渡到 B 细胞核库，并且更容易微生功用学群功用种的平衡点和对关乎自身抗病毒复发分子结构的本能自身抗击原的细菌直向同源功用的持续性。暴露于细菌直系同源功用可以引发自身抗击体（例如核糖核肽 Ro60）的归因于。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注解：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-击溃天然 Wnt 可抗病毒来优化用药

Wnt 接收器传递间接地是在此之前用于冠心病的衍生物代谢功用制剂的能够。2018 年的研究揭示了更多关于催化作用压制 Wnt 不足之处接收器传递的接收者，以外天然 Wnt 可抑制必要和在此之后衍生物代谢功用接收器通路，可以用来解决当前用药随之而来的考验。

极其重要令人满意：

催化作用 Wnt 可抗病毒在颅之中的调升，这或许是抗击愈合肽制剂的衍生物代谢功用作用的平台期原因，也或许是抗击 Dickkopf 不足之处肽 1 制剂的受容许消炎的原因 1-2

Wnt1 接收器通路或许是一种在此之后低密度脂肽激素不足之处肽 5 (LRP5) 独立的衍生物代谢功用间接地 3

以前认为膜氯醛-1-磷酸酯是偶联因子，如今或许是抗击转化成用药的间接地 4

针对当今 Wnt 接收器传递的制剂随之而来的考验有很多：针对低密度脂肽激素不足之处肽 5 (LRP5) 细胞内的 Wnt 细胞内 (Wnt/LRP5 细胞内) 的抗击愈合剂用药的初始药功用虽然是衍生物代谢功用的，但不会引发天然 Wnt 可抗病毒的调升，并在后续相同药功用的用药之中被可视。随着时间的很短，这种调升可抑制了用药的衍生物代谢功用作用，造转成「用药平台」。2018 年确认了还包括 Wnt 细胞内和膜氯醛-1-磷酸酯接收器间接地在内的衍生物（或半衍生物）接收器间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 可抗病毒调升的容许尚不清楚。击溃 Wnt 可抗病毒调升的其他法则是截断多种可抗病毒或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注解：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选取性 JAK 可抗病毒时代的到来

Janus 蛋白激酶（JAK）可抗病毒（jakinibs）通过大量细胞核因子基因表达下游接收器传递，可有效性用药自身抗病毒性疟疾和风湿性疟疾。如今已经开发不止在此之后 JAK 可抗病毒，可以选取性可抑制生殖 JAK 细胞核间接地，占有更窄细胞核因子谱，但这些可抗病毒与既有药功用相对如何？

极其重要令人满意：

Filgotinib 是一种 JAK1 选取性可抗病毒，在银屑病腿部炎的用药之中太大，且不能难以置信的相容性问题 1

对乙酰氨基酚类抗击炎药无效的强直性脊柱炎患儿采行 Filgotinib 太大 2

2 个 III 期的测试断定选取性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的有效性性 3-4

注解：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇